【通識沙龍】從科學到醫藥—這麼遠、那麼近 (2021-03-18)

撰文:董夢溪(Nicole)(《大通報》學生記者)

 

一、抗疫時代下的科學、醫學、疫苗

抗疫時代之下,伴隨著我們的是許多抉擇。就例如疫苗出爐後,究竟是打還是不打好?對許多人而言,這似乎成為了一個“To be, or not to be”的難題。在這樣的氛圍下,正是探討科學、醫學、疫苗的好時機。科學與醫學究竟有怎樣的互動關係?科學如何影響醫學?疫苗的研發過程又是怎樣的?

今次的通識沙龍邀請了王建鈞博士,為我們介紹由科學到醫藥──這麼遠、那麼近的探索和發展。

 

二、現代醫學的誕生

1、科學與醫學的定義

“ The intellectual and practical activity encompassing the systematic study of the structure and behaviour of the physical and natural world through observation and experiment

在牛津字典的定義中,科學是一項智能與實踐的活動,用實驗、觀察的方法去探究物理和自然的世界。

“The study and treatment of diseases and injuries”/“A substance, especially a liquid that you drink or a pill that you swallow, used to treat an illness

醫學在此的定義可分為二,第一種意思為醫學對是於疾病和受傷的研究及治療,第二種意思則將醫學界定為物質(substance),醫學是醫治疾病的行為,又或是對於治療方式的探究。

由此,醫學在定義上與科學並沒有直接的關係,所以醫學似乎可以不科學,就如傳統科學也是沒有科學為基礎一樣。而醫學本身雖不只等同於西方醫學,但現在醫學卻經常與西方醫學掛勾,這樣的概念是如何形成的呢?首先我們要先梳理出醫學發展的歷史,以認識現代醫學的誕生。

 

2、現代醫學的誕生

若要一言以蔽之,現代醫學就是科學與醫學的結合。

[來源:講座截圖]

至少從公元前3000年起,世界上已有關於醫學文獻的記載,就如印度教及佛教中的阿育吠陀。公元前2000-1500年,醫學文獻的發掘時間可以追溯至埃及的醫學草紙,又或者中國的醫書《黃帝內經》。及至公元前1000年,希臘醫學之父希波克拉底,提出了較有系統的醫學學說來解釋人體現象。希波克拉底的學說其後又影響了羅馬蓋倫,而蓋倫則提出了體液學說。然而,在之後的一千多年,由於戰亂、政治、宗教等原因,以致這一套學說處於停滯狀態。

直到1450年左右,世界才開始出現以觀察定義疾病的方法。在文藝復興時期,既是畫家又是解剖學家的達文西,提出以系統的方式去研究人體。自1660年起,西方進入了科學的啟蒙時代,顯微鏡的發明促使了微生物學的建立;營養學也建立於相同時期,人們開始發現蔬菜中的營養能預防壞血病。1700年代,人們發現了第一代疫苗,以牛痘預防天花,並且逐漸建立出公共衛生的概念。到了1807年,德國甚至強制全民接種天花疾苗。1800年代,法國科學家巴斯德發明了著名的巴斯德消毐法。在1823年,西方社會開始形成學會風氣,將醫學作為學術討論;而在印刷術流行後,第一份醫學期刊也終於面世。到了1890年,醫學上獲得了突破,如阿斯匹靈。

由1850年到2000年間,可謂是醫療發現與推進的大爆炸時期。從1850到1900年,由於當時公共衛生的概念仍在初期,根據統計,在美國男性的壽命僅有47歲。直至微生物學、免疫學取得重大成果後,人類壽命方才大大延長。而科學家又發現糖尿、胰島素、維他命、抗生素等,抗生素甚至在世界大戰時發揮了顯著的作用,大大減低了因傷口而死亡的人口。戰後,科學家又發現了DNA,改善了人對病理的理解和測試。在這一階段,疫苗亦開始盛行。及至2000年,醫學進入了基因圖普、蛋白質圖普的世界。目前為止,最新的醫學發現有幹細胞療法、腸道細菌、嵌合抗原受體T細胞等,它們在醫學上都是先進的療法。

[來源:講座截圖]

總結而言, 19世紀前的醫學並沒有統一的系統,醫學多由家族為本位而經營。直至科學、微生物學的成立,科學由於有堅實的基礎,漸漸能推動醫療。而政府為了改善公眾健康,把政策與科學結合,由是科學終於成為主流。及至今天,醫學就等於以科學為基礎建立的西方醫學。

 

三、以科學為證

1、雙特異性抗體

由科學發現到醫藥進步,至少需要50年的發展。以雙特異性抗體為例,在1960年代其已被發現,但要到了1980年代,才有人能真正製造出這種抗體。直至1992年,才有第一篇刊出提倡雙特異性抗體用於醫療的文章。

2、RNA COVID-19 疫苗

在世衛三月的數據中,已有182種疫苗正等待臨床前期的發展,而全世界正在通行使用的疫苗卻只有十種。

[來源:講座截圖]

現在已面世的疫苗通常分為四大機制阻載病毒進入身體,分別是:滅活 (Inactivated virus)、病毒載體(Viral vector)、蛋白質次單元(Protein Subunit)、信使核糖核酸(RNA)。在這些機制下,當病原體企圖進入人體細胞時,不同疫苗就會以不同方式去捕捉病毒中的“spike protein”,並令人體的免疫系統懂得辨認相關的病毒,以對抗病毒感染。

第一,最傳統的滅活疫苗就是直接將病毒消滅,然後令免疫系統辨認死亡的病原體,達至免疫。第二,病毒載體疫苗就是利用另一病毒為載體,將目標病原體的基因送入人體細胞中,令人體產生對目標病原體的免疫效果。第三,蛋白質次單元疫苗是將病毒的蛋白質打入到人體血液中,令免疫系統得以辨認和產生抗體。第四,也是現時最新的信使核糖核酸疫苗,其將病毒一小部份的信使核糖核酸打入人體,讓人體細胞製造出棘狀蛋白,在體內產生免疫反應和記憶,以對抗真正的病毒感染。

基於對目前疫苗的認識下,我們可以再追溯新冠疫苗的前身,探索科學到醫藥的距離。在1978年,匈牙利科學家Katalin Karikó已開始研究RNA。及至1989年,Katalin 與 Drew Weissman 開始研究改良mRNA作為治療用途。由於人體對於外來的mRNA反應很敏感,所以當身體辨認到mRNA時,就會迅速將其破壞,並且把它驅逐到身體以外。要到了2005年,Katalin終於成功發表研究結果,她發現只要將RNA上的化學份子作出細微改變,mRNA就不會即時被細胞消滅,而能夠發揮到治療作用。而在2020年的新冠疫症時期,Modern BioNTech 就是採用了mRNA vaccine 的技術來研發新冠疫苗。由此,從科學發現到醫藥進步的距離,當中經歷了約50年的時間。

 

3、現代藥物的開發

3.1、漫長的藥物開發程序

藥物開發需要經歷試管、細胞、生物、臨床的過程,而且期間中許多療法會被證實失敗,即使到了臨床階段,也是在眾多之中揀選其一可行的療法。藥物開發不單要有賴科學家的努力,當中亦牽涉到其他持份者如政府等資源的投資。

藥物開發前期的第一步是選取藥物目標機制,但藥物研發往往要經歷不斷的修訂,因此在選取目標機制時,並非每一次都能一箭中矢,而是會再尋找和轉移目標機制。而經濟因素也是影響了科學能否走到醫學的重要因素之一,例如投資者會有自身的商業考慮,在藥物開發的競爭下,投資者會考慮到其他公司的開發情況而作出投資選擇。在生物層面,機制的可行與否亦要通過臨床實驗的階段才能得以證實,而這一過程可能已經要花費十年時間。

[來源:講座截圖]

在定立了較明確的目標機制後,第二步是製造先導化合物(lead compound)。在嘗試開發過程中,科學家首先需要相關的份子來作科學實驗。獲得份子的方法主要有二,一為自然提取而獲得,二為經由合成而獲得。其後, 就是真正進入製造先導化合物的步驟,例如先經由細胞模型測式有/無活性,再以加/減劑量的方式肯定藥效與最佳濃度,最後進行特異性測式,來評估這一份子是否真正能針對目標機制。在這一階段,製造先導化合物的命中率大概只有0.5-3%。

第三步是改良與初步測式,透過改良分子結構來增加份子特異性,以及生物可利用性。在增加份子特異性方面,就是將份子變得更加獨特,以與其他科學家發明的份子作區分,方便申請專利及減少競爭者。在生物可利用性方面,生物學家會測試份子能否在生物身上被吸收、分散、代謝、排出(四者簡稱ADME)。

3.2) 縮短科學到醫藥距離的方法

以上三個步驟其實已經能花費十年時間進行,那麼究竟有沒有方法能加快科學發現到醫藥進步的速度呢?

2015年的諾貝爾生學學或醫學獎得主屠呦呦,最初便是以傳統文獻為依據在中藥裹發現青蒿素。她與團隊在古代文獻如《肘後備急方》、《五十二病方》、《本草綱目》中發現了青蒿素具備治療瘧疾的臨床效果,然後透過測式青蒿萃取物,確認青蒿素為活性成份。由是,屠呦呦等人省卻了上述選取藥物目標機制、 製造先導化合物的步驟,從在古文獻中已知的臨床結果下,找出有用的成份為青蒿素。最後,再在發現成果上進行改良。

另一種較先進的方法,就是電腦模擬分子互動。在知道份子與份子間的互動條件後,用電腦模擬互動過程,由此大概需要花費6年時間找出高吻含先導化合物。

[來源:講座截圖]

講者補充到, 一般專利有20年時間,而在發現者找到先導化合物時,享有專利的時間就已經開始倒數。

 

4、科學與醫藥的交接點──臨床實驗的基本

份子即使在生物上能順利發揮功效,並不代表其適用於人體。有見於此,臨床實驗就是要測試出份子的功效與安全程度。所以,臨床實驗是藥物開發中最重要,同時也是投資最多的步驟。

臨床實驗分為三期,第一階段是非臨床試驗,需時1-3年,第二階段是臨床試驗,需時6-9年,第三階段是上市後臨床數據收集。

[來源:講座截圖]

4.1)  非臨床試驗

非臨床試驗尚未正式落實到人體,其是以動物測試的形式,評估藥物能否被吸收、分散、代謝、排出(ADME)。過程中研究人員將測試和收集藥物的生物動力學資料,例如藥物的最佳劑量頻率、是否有控制戒斷症狀、服藥方式(口服/皮下/打入血管…)等。此外,亦會進行短期毒性試驗、生殖毒性試驗、收集質控數據等。在這一階段,投資者會根據非臨床試驗的成果而決定是否繼續投資臨床試驗。

4.2) 第一期臨床試驗

第一期臨床試驗尚未會在病人身上試驗,其主要是招募年輕而無健康問題的志願者。在測試期間,志願者需要入住醫院等設施進行觀察,而研究人員將收取ADME的數據,以確認藥物的安全與耐受性,並且觀察藥物會否產生不良反應。

第一期臨床試驗如果沒有通過非臨床試驗(動物測試)的程序,又或沒有經過嚴格的審視,將有可能為志願者帶來健康風險。以2006 「TGN1412」一期臨床人體試驗為例,由於研究者沒有仔細審視動物測試的數據,當藥物注射到志願者身體後的90分鐘內,志願者的身體出現駭人的反應:包括腦袋腫成3倍大、皮膚變成黑色、雙腿變成黑紫色等,而這一測驗亦在志願者身上留下了後遺症。因此,非臨床試驗是進入第一期臨床試驗前不可忽略且重要的一環。

4.3) 第二期臨床試驗

在第二期臨床試驗中,藥物測試將應用到病人身上,並且以對應組的形式進行。試驗將採用雙盲模式進行,即研究人員不會向病人透露其注射或服用的藥物是安慰劑還是標準治療。由此,試驗將對比安慰劑與標準治療間的有效有顯著性差異。同時,也是收集不同個體使用藥物的差異、最佳有效劑量等的數據。

[來源:講座截圖]

統計學中顯著差異的定義是“95% confidence interval & P-value <0.05”。不同個體使用藥物後的藥效會有所不同,大部份人用藥後的藥效會集中在中游位置。而個體間的差異是有一個既定範圍(range),因此用藥後的預期藥效就應是處於這既定範圍的95%內。

在比較數據方面,對應組的結果理應存在差異,但如果自身組內分怖太廣闊,又或兩組的中位數重疊太多,在統計學上就不會構成有意義的差異(Scenario 1)。相反,如果兩組的數據分怖有差距,且沒有太多的重疊,(Scenario 2),由於差異有異,就會構成有意義的差異。

對藥廠而言,如果差異性不夠顯著,就會考慮是否需要加大人數以令差異變得顯著。又或者藥廠會把藥物轉賣給其他公司開發,將臨床測驗轉手。

在這一階段,投資者亦會如早前一樣,根據第二期臨床試驗的成果,而決定是否繼續投資第三期臨床試驗。

4.4) 第三期臨床試驗

第三期臨床試驗是上市前最後的測驗階段,這階段需要進行全球測試,以得到足夠病人的數量,令統計和試驗數據具有代表性,符合在其他國家上市的條件。此外。第三期臨床試驗方案需要生產商、投資者與政府間的協商,有關方案須事先通過政府批準,並且各方要就疫苗預期目標達到共識。

4.5) 第四期臨床試驗

即使在藥品面世後,歐盟、美國等政府仍然需要藥廠提供藥物上市後的真實數據,包括藥物經濟學數據、中長期安全性追蹤(如不良反應數據)、特殊族群(兒童、老年人)數據等。第四期臨床試驗的程序看似繁瑣,但實質上意義重大,而且是保障使用者健康的重要把關步驟。

就以1961年沙利竇邁(Thalidomide)事件為例,沙利竇邁在歐洲上市後幾年,準備引入美國上市。可是,當時美國FDA的員工Frances Oldham Kelsey發現在歐洲過往數據中,成人患者出現嚴重末梢神經炎,同期歐洲新生兒缺陷的比例上升,且沒有針對孕婦進行任何研究等問題,於是竭力阻止沙利竇邁在美國上市。最後,沙利竇邁被證的確是引起相關不良反應的源頭。

由此可見,一套完整藥物測驗的數據能監察上市後的藥效品質、不良反應等,是保護公眾健康非常重要的程序。

4.6) 縮短臨床測驗?

一般疫苗的臨床測驗時間需要15-20年才能完成,而近來的新冠疫苗就是臨床測驗加速的例子。然而,為何研究者、藥廠能在15個月內完成正常需要至少15年的臨床測驗呢?

在法理上,新冠肺炎影響了美國整個國家甚至是全球的正常運作,所以符合了美國緊急使用授權的要求(Emergency Use Authorization in the U.S.),能夠快速遞交申請,同時審批過程也會大大加速。

4.7) 藥物定價戰

每一款成功的疫苗開發成本大約需要10-20億USD, 而疫苗開發成功率其實只有1/250非臨床試驗,加上專利的時間只有20年,所以在定價方面,生產商就會想迅速把藥品打入市場,收回投資成本,並且賺錢利潤。

第一,在藥廠與政府議價的過程,可運用到科學的方法。 “Cost Utility Analysis” (UAT) 就是將經濟因素與臨床數據量化,幫助計算出相應藥物除了能醫治特定疾病外,能否或在多大程度上提升國民健康水平。簡單而言,如果藥物能治療病人、改善病人生活質素、又或兩項好處皆備時,就能得到較高的分數。由是,藥廠就能使用這一科學方法與政府爭取更高的藥品定價。

第二,政府也有可能用拖延的方式,在藥廠藥專利完結後,把仿製藥進入國內市場,減低藥物購買成本。

其他的定價「招數」又有如單一招標壓價、立法限制醫生需以學名(非名牌名)處方等。

4.8) 小結

[來源:講座截圖]

由份子發現到獲得治療,已蘊含了一個漫長的、看似遙遠的科學、醫學研發過程。而即使在藥物定價的過程中,科學也無處不在,發揮著它重要的功用。由此,也正正回應了這次的主題,由科學到醫藥的距離,既是這麼遠,又是那麼近。

 

五、科學以外:傳統醫學

傳統醫學缺乏科學實證,遊走於科學以外,卻並不等於傳統醫學沒有療效。根據WHO的報告,世界上有八成的成員國有傳統療法的註冊,因此傳統療法其實是主流醫療體系外一個頗大的存在,而且具其獨特的存在價值。例如新冠肺炎之下,在2020年3月,中國便曾以傳統中醫作為醫療輔助,其中醫藥物具文獻基礎,亦有已知安全性,能夠在疫情下發揮應急作用。

傳統療法與主流醫學屬於不同的體系,因此我們也要注意兩者本質上的差異。傳統療法以傳統文獻為主,而主流醫學以科學、臨床實證為基礎。目前,傳統療法亦多會與主流醫學結合,用於輔助療法。

在推廣傳統療法上,目前正面對缺乏研究數據的樽頸位。若想把傳統療法納入科學世界、西方體系,亦會遇到許多挑戰。第一,中藥基於草藥,一來種植土地有限,二來種植品質上不能標準化且會有參差,因而難以大量生產,以致無法進行全球臨床測試。第二,草藥有強烈的味道,且穴位治療會令受測驗者得知按穴的位置,因而無法進行雙盲測試。第三,傳統療法本是強調個人化治療,視乎病情而加以調整治療方式,因而難以具有預設的醫藥生產目標。儘管傳統療法在推廣或容入科學世界中有許多困難,我們仍然不能忽略或輕視它的醫療價值。

 

六、尾聲

王建鈞博士先從歷史方面介紹了自18世紀開始,醫學的發展以及建立科學為基礎的體系發展過程。然後為我們講述了科學的發展如何應用、推進醫學,乃至於疫苗研發、上市的漫長過程等。最後王建鈞博士為我們介紹了在西學體制之外,中醫的應用、價值、限制。

 

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